La senescenza cellulare, uno stato di arresto permanente della crescita, è emersa come segno distintivo e motore fondamentale dell’invecchiamento dell’organismo.
La senescenza cellulare è regolata da fattori sia genetici che epigenetici, non tutti chiari alla scienza. Manca un’indagine sistematica sull’intervento di questi geni che porti ad una terapia genica efficace contro l’invecchiamento e le malattie a lui collegate, per allungare la durata della vita.
Quanti geni promotori dell’invecchiamento ci sono nel genoma umano? Quali sono i meccanismi molecolari mediante i quali questi geni regolano l’invecchiamento? La terapia genica può alleviare l’invecchiamento individuale?
Un team di ricerca dell’Accademia cinese delle scienze ha fatto nuova luce sulla regolazione dell’invecchiamento per allungare la durata della vita.
La ricerca cinese
Recentemente, i ricercatori dell’Istituto di zoologia dell’Accademia cinese delle scienze (CAS), dell’Università di Pechino e dell’Istituto di genomica di Pechino del CAS hanno collaborato per identificare nuovi geni che contribuiscono alla senescenza umana.
Il sistema di screening utilizzato è l’ormai noto CRISPR. L’obiettivo: fornire un nuovo approccio per una terapia genica contro l’invecchiamento.
In questo studio, i ricercatori hanno osservato cellule staminali umane che invecchiano prematuramente e hanno identificato più di 100 geni candidati alla promozione della senescenza.
Hanno poi “inattivato” come con un interruttore ciascuno dei primi 50 geni “sospettati” di contribuire al ringiovanimento cellulare per verificare l’effetto.
KAT7
Tra questi, il gene KAT7 è stato identificato come uno dei principali bersagli per alleviare la senescenza cellulare. Aumentata nelle cellule mesenchimali umane durante l’invecchiamento fisiologico e patologico. L’esaurimento di KAT7 attenua la senescenza cellulare, la sua sovraespressione invece la accelera.
Meccanicamente, l’inattivazione di KAT7 ha ridotto l’acetilazione della lisina 14 dell’istone H3, la trascrizione repressa di p15INK4b e le cellule staminali umane senescenti ringiovanite.
Studi cumulativi hanno descritto che l’accumulo associato all’età di cellule senescenti e cellule proinfiammatorie nei tessuti e negli organi contribuisce allo sviluppo e alla progressione dell’invecchiamento e ai disturbi legati all’invecchiamento. Nei topi, l’ablazione delle cellule senescenti mitiga la degenerazione dei tessuti e prolunga la durata della salute nei topi.
La terapia genica sperimentata
In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che l’iniezione endovenosa di un vettore lentivirale che codifica per Cas9 / sg-KAT7 ha ridotto le proporzioni di cellule senescenti e cellule proinfiammatorie nel fegato, diminuito i fattori del fenotipo secretorio associato alla senescenza circolatoria (SASP) nel siero ed esteso qualità e durata della vita dei topi anziani.
Questi risultati suggeriscono che la terapia genica basata sull’inattivazione di un singolo fattore può essere sufficiente per prolungare la durata della vita (almeno nei topi, per ora).
E una terapia genica sugli umani? Ci stiamo arrivando.
I ricercatori hanno anche scoperto che il trattamento con il vettore lentivirale che codifica per Cas9 / sg-KAT7 o un inibitore KAT7 WM-3835 allevia la senescenza degli epatociti umani e riduce l’espressione dei geni SASP, suggerendo la possibilità di applicare questi interventi anche in contesti clinici con una mirata terapia genica.
Nel complesso, questo studio ha dimostrato concettualmente che la terapia genica basata sull’inattivazione di un singolo fattore è in grado di ritardare l’invecchiamento individuale.
Questo studio non solo approfondisce la nostra comprensione del meccanismo di invecchiamento, ma fornisce anche nuovi potenziali obiettivi per una terapia genica che allunghi la durata della vita.
Riferimento: “Uno schermo basato su CRISPR su tutto il genoma identifica KAT7 come un driver della senescenza cellulare”, 6 gennaio 2021, Science Translational Medicine.
DOI: 10.1126 / scitranslmed.abd2655
