In attesa dei vaccini per il Covid-19 (tra due settimane il primo lotto di quello russo) gli scienziati dell’UC San Francisco sviluppano un nuovo approccio per arrestare la diffusione del virus.
Un team di ricercatori guidato da Michael Schoof ha progettato nanocorpi sintetici e pronti per la produzione che abbattono il meccanismo del SARS-CoV-2 che consente al virus di infettare le nostre cellule. In una formulazione aerosol che hanno testato, soprannominata “AeroNabs” dai ricercatori, queste molecole potrebbero essere auto-somministrate con uno spray nasale o un inalatore.
Come riportato in un nuovo documento, ora disponibile sul server di prestampa bioRxiv, gli esperimenti in vivo mostrano che la molecola è tra i più potenti antivirali SARS-CoV-2 finora scoperti.
AeroNabs, una mascherina da inalare
Usato una volta al giorno, AeroNabs potrebbe fornire una protezione potente e affidabile contro SARS-CoV-2 fino a quando non sarà disponibile un vaccino.
Il team di ricerca sta già discutendo attivamente con i partner commerciali per aumentare la produzione e i test clinici di AeroNabs. Se questi test hanno successo, gli scienziati mirano a rendere AeroNabs ampiamente disponibile come farmaco da banco economico per prevenire e trattare il Covid-19.
È molto più efficace delle mascherine. AeroNabs è una forma molecolare di dispositivo di protezione individuale che può fungere da importante cuscinetto finché i vaccini non forniranno una soluzione permanente al Covid-19
Peter Walter, co-inventore di AeroNabs, PhD, professore di biochimica e biofisica all’UCSF e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute.
AeroNabs potrebbe essere una linea di difesa permanente anche per quelli che non possono accedere o non rispondono ai vaccini SARS-CoV-2. Con un semplice spray nasale eviterebbero il problema.
Design ispirato ai nanocorpi dei lama
Sebbene progettati interamente in laboratorio, gli AeroNabs sono stati ispirati dai nanocorpi, proteine immunitarie simili a anticorpi che si trovano naturalmente in lama, cammelli e animali affini.
Dalla loro scoperta in un laboratorio belga alla fine degli anni ’80, le proprietà distintive dei nanocorpi hanno incuriosito gli scienziati di tutto il mondo.
“Sebbene funzionino in modo molto simile agli anticorpi trovati nel sistema immunitario umano, i nanocorpi offrono una serie di vantaggi unici per terapie efficaci contro SARS-CoV-2”. A dirlo è il co-inventore Aashish Manglik, MD, PhD, assistente professore di chimica farmaceutica che impiega frequentemente i nanocorpi come strumento nella sua ricerca sulla struttura e la funzione delle proteine che inviano e ricevono segnali attraverso la membrana cellulare.
I vantaggi dei nanocorpi
Tanto per cominciare, i nanocorpi sono un ordine di grandezza più piccoli degli anticorpi umani, il che li rende più facili da manipolare e modificare in laboratorio.
Le loro dimensioni ridotte e la struttura relativamente semplice li rendono anche significativamente più stabili degli anticorpi di altri mammiferi. Inoltre, a differenza degli anticorpi umani, i nanocorpi possono essere prodotti in serie in modo semplice ed economico: gli scienziati inseriscono i geni che contengono i modelli molecolari per costruire i nanocorpi in E. coli o lievito e trasformano questi microbi in fabbriche di nanocorpi ad alto rendimento. Lo stesso metodo è stato utilizzato in sicurezza per decenni per produrre insulina in serie.
Manglik dichiara che “i nanocorpi per noi erano solo il punto di partenza. Sebbene già molto performanti, abbiamo pensato di poterli migliorare attraverso l’ingegneria delle proteine. Questo alla fine ha portato allo sviluppo di AeroNabs”
La proteina Spike è la chiave per l’infezione
SARS-CoV-2 fa affidamento sulle sue cosiddette proteine spike per infettare le cellule. Queste proteine punteggiano la superficie del virus e gli conferiscono un aspetto simile a una corona se osservate attraverso un microscopio elettronico (da cui il nome “coronavirus”). Le punte, tuttavia, sono più di una semplice decorazione: sono la chiave essenziale che consente al virus di entrare nelle nostre cellule.
Come uno strumento retrattile, le punte possono passare da uno stato chiuso e inattivo a uno stato aperto e attivo. Quando uno qualsiasi dei circa 25 “spilli” di una particella virale diventa attivo, i tre “domini leganti il recettore” o RBD di quello “spillo” vengono esposti e sono pronti a legarsi ad ACE2, un recettore trovato sulle cellule umane.
I ricercatori dell’UCSF credevano che se fossero riusciti a trovare nanocorpi che impediscono le interazioni spike-ACE2, avrebbero impedito al virus di infettare le cellule.
Per trovare candidati efficaci, gli scienziati hanno analizzato oltre 2 miliardi di nanocorpi sintetici. Dopo cicli successivi di test, il team ha ridotto i candidati a 21 nanocorpi in grado di impedire alla proteina spike di interagire con ACE2.
Veronica Rezelj, PhD, virologa nel laboratorio di Marco Vignuzzi, PhD, all’Institut Pasteur di Parigi, ha testato i tre nanobodies più promettenti contro SARS-CoV-2 vivi e ha scoperto che i nanocorpi sono straordinariamente potenti, prevenendo l’infezione anche a basse dosi.
Avvolgere le “chiavi” e impedire che entrino nella “toppa”.
Il più potente di questi nanocorpi, tuttavia, non solo agisce come una guaina sugli RBD, ma anche come una trappola per topi molecolare, bloccando spike nel suo stato chiuso e inattivo, e impedendogli di interagire con ACE2. È stata la genesi degli AeroNabs.
I test e i risultati: una smisurata potenza
In una serie separata di esperimenti, il team ha progettato una catena molecolare che potrebbe collegare insieme tre nanocorpi. L’esito? Sorprendente. I tre nanocorpi insieme sono 200.000 volte più potenti di un singolo nanocorpo.
E quando hanno valutato i risultati, hanno verificato che erano fuori scala. “Era così efficace,” dice Walter, “che ha superato la nostra capacità di misurarne la potenza.”
Facile da somministrare
In una serie finale di esperimenti, i ricercatori hanno sottoposto i nanocorpi a una serie di stress test, sottoponendoli a temperature elevate, trasformandoli in una polvere stabile a scaffale e producendo un aerosol.
Ciascuno di questi processi è altamente dannoso per la maggior parte delle proteine, ma gli scienziati hanno confermato che, grazie alla stabilità intrinseca dei nanocorpi, non c’è stata alcuna perdita di potenza antivirale.
Specie nella forma aerosol, che rende AeroNabs un potente antivirale SARS-CoV-2 pratico da somministrare con un inalatore o uno spray nasale.
AeroNabs, uno spruzzo al giorno di uno spray nasale leva il Covid di torno
“Non siamo i soli a pensare che gli AeroNab siano una tecnologia straordinaria”, dice Manglik. “Il nostro team è in contatto con potenziali partner commerciali interessati alla produzione e alla distribuzione di AeroNabs e speriamo di iniziare presto le sperimentazioni sull’uomo.”
