I ricercatori del laboratorio Reik presso il Babraham Institute a Cambridge hanno ottenuto ottimi risultati. Utilizzando i quattro fattori di riprogrammazione Yamanaka (OSKM) hanno ringiovanito epigeneticamente le cellule umane di 30 anni.
Precedenti esperimenti avevano fallito in un elemento. Mentre l’esposizione delle cellule umane ai fattori Yamanaka le ringiovanisce, induce la pluripotenza a trasformarle in cellule staminali, facendo perdere loro le identità cellulari (e quindi la funzione).
È un problema di vecchia data. Serve esporre le cellule a questi fattori abbastanza a lungo da ottenere il ringiovanimento, ma consentendo loro di conservare la propria identità.
I fattori Yamanaka
Si tratta di quattro fattori di trascrizione: Oct4, Sox2, Klf4 e cMyc (OSKM). Il loro utilizzo crea in modo affidabile cellule iPS, ma può causare effetti indesiderati, alcuni dei quali possono portare le cellule a diventare cancerose.
Lo studio di Cambridge sulle cellule umane
I ricercatori di questo studio hanno utilizzato un approccio che ha esposto le cellule a fattori di riprogrammazione sufficienti per spingerle oltre il limite in cui erano considerate somatiche piuttosto che cellule staminali. Giusto appena oltre. I fibroblasti che sono stati riprogrammati in questo modo hanno conservato una quantità sufficiente della loro memoria cellulare epigenetica per tornare ad essere di nuovo fibroblasti. I ricercatori chiamano questo nuovo metodo come riprogrammazione transitoria in fase di maturazione (MPTR).
Grandi risultati, e alcuni svantaggi
Il metodo MPTR ha avuto risultati positivi sostanziali. Secondo l’orologio multi-tessuto di Horvath, un test biochimico nato nel 2013 utilizzato per misurare l’età, dopo 13 giorni di riprogrammazione le cellule umane di 60 anni sono diventate epigeneticamente equivalenti a cellule che avevano circa 25 anni. Un altro test nato nel 2018, l’orologio epigenetico della pelle e del sangue, ha mostrato che le cellule che avevano circa 40 anni sono state riportate epigeneticamente a quelle di un 25enne. La tecnica ha sostanzialmente ringiovanito anche il trascrittoma, la raccolta di proteine prodotte dai geni.
Ci sono, ovviamente, alcuni avvertimenti. Il più importante, ovviamente, è che questo esperimento è stato eseguito su cellule donatrici umane, ma non su un volontario umano. Pertanto, i fattori sistemici noti per influenzare l’epigenoma, come quelli trovati nel sangue antico, non sono stati applicati.
PMTR sulle cellule umane: 10 giorni sono pochi, 17 sono troppi
L’esposizione di queste cellule ai fattori Yamanaka OSKM è stata controllata anche nelle forme di dosaggio. 10 giorni di esposizione non hanno ringiovanito epigeneticamente le cellule così come 13 giorni di esposizione, ma i ricercatori hanno dimostrato che troppa esposizione (15 e 17 giorni) ha portato a stress cellulari che hanno invecchiato nuovamente l’epigenoma. Questo studio ha avuto solo pochi donatori e i risultati dopo 13 giorni variavano notevolmente da persona a persona.
L’effetto dell’esposizione con metodo MPTR sui telomeri
MPTR non ha influenzato positivamente il segno dell’invecchiamento dell’attrito dei telomeri. Quando è stato permesso alle cellule di essere completamente riprogrammate in cellule staminali, i loro telomeri hanno cominciato ad estendersi; ma questa riprogrammazione parziale ha portato ad un moderato accorciamento dei telomeri anche se ha ringiovanito gli epigenomi delle cellule.
Inoltre, MPTR non ha funzionato su tutte le cellule umane e ha ottenuto questi risultati dopo procedure di screening che hanno diviso le cellule in gruppi di riprogrammazione falliti e riusciti. Tuttavia, anche il gruppo “fallito” ha ottenuto successi parziali in molti parametri chiave dell’invecchiamento e della salute cellulare.
Conclusioni
Sebbene questo esperimento abbia dimostrato che è possibile riprogrammare epigeneticamente cellule umane vitali in condizioni di laboratorio, l’applicazione di un tale approccio in clinica richiederebbe uno sviluppo considerevole dei fondamenti biotecnologici al fine di fornire a ciascuna delle singole cellule del paziente la quantità esatta di OSKM di cui ha bisogno per essere ringiovanito con successo e non di più. Questa tecnologia non è ancora all’orizzonte.
E per terapie basate su colture di cellule umane?
Diversa è la considerazione sul fatto che un tale approccio possa essere utilizzato per lo sviluppo di colture di cellule umane da reintrodurre in una persona anziana. Questo esperimento ha utilizzato fibroblasti, che formano il collagene, quindi è ragionevole immaginare un mondo in cui tali cellule umane riprogrammate siano sviluppate come terapia contro le rughe e altri effetti dell’invecchiamento della matrice extracellulare.
Questo approccio potrebbe un giorno essere utilizzato per creare popolazioni vitali e ringiovanite di muscoli (incluso il muscolo cardiaco) e di cellule cerebrali. Tali cellule umane “quasi somatiche” appena riprogrammate potrebbero essere in definitiva l’opzione migliore in molte applicazioni cliniche.
Qualunque sia l’approccio che si rivela più efficace, non vediamo l’ora che arrivi il giorno in cui le nostre cellule potranno essere riprogrammate epigeneticamente in giovinezza e reintrodotte nel nostro corpo per allontanare i segni dell’invecchiamento.
